Использование консервативных сигнальных и метаболических путей для ускорения созревания функциональных инженерных тканей.

npj Регенеративная медицина, том 7, Номер статьи: 44 (2022 г.) Цитировать эту статью

2649 Доступов

6 Альтметрика

Подробности о метриках

Разработка типов клеток, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК), открывает перспективы для фундаментальной науки, тестирования лекарств, моделирования заболеваний, персонализированной медицины и переводимой клеточной терапии во многих типах тканей. Однако на практике многие клетки, полученные из ИПСК, проявляют незрелые физиологические функции, и, несмотря на усилия по повторению взрослой зрелости, большинству из них еще предстоит соответствовать необходимым критериям для предполагаемых тканей. Здесь мы суммируем имеющиеся знания о физиологических механизмах, лежащих в основе созревания клеток в нескольких ключевых тканях. Изучены общие консолидаторы передачи сигналов, а также потенциальный синергизм между критическими сигнальными путями. Наконец, критически исследуются современные методы физиологически значимой тканевой инженерии и планирования экспериментов с целью интеграции более эффективных парадигм и рамок принятия решений для достижения эффективных стратегий созревания, которые, в свою очередь, могут производить более ценные ткани, полученные из ИПСК.

Научное сообщество вкладывает значительные средства в тканевую инженерию для создания высокофункциональных моделей большинства тканей человеческого тела, которые объясняют как процессы, лежащие в основе здорового развития и функционирования, так и механизмы, лежащие в основе патологии. В результате за последнее десятилетие тканевая инженерия достигла значительных успехов и имеет значительный потенциал для применения в клеточной терапии и создании искусственных органов для имплантации. Руководствуясь долгосрочным видением физиологического перепросмотра, краткосрочная цель применения инженерных тканей заключается в доклинических испытаниях лекарств как на тканеспецифическую эффективность, так и на токсичность. Еще одним важным фактором фармацевтического скрининга является серьезная тенденция сокращения количества лекарств в текущей парадигме клинических исследований. Эта задача сопряжена со значительными затратами и неэффективна с точки зрения времени разработки, жизни животных и результатов участников испытаний, которые можно было бы лучше инвестировать в кандидатов на лекарственные средства, которые были лучше отфильтрованы с помощью высоконадежных доклинических моделей (например, функциональные человеческие in vitro). тканях в отличие от иммортализованных клеточных линий человека и моделей животных in vivo, обе из которых несут определенную неточность1). Более того, отзыв лекарств после их выпуска показывает, что даже успешно продаваемые лекарства могут нести значительный риск для населения, который невозможно обнаружить даже в условиях средней производительности поздних стадий клинических испытаний2,3. Переориентируясь на неудавшихся кандидатов на лекарственные средства по причинам токсичности или неэффективности на более ранних стадиях процесса и выдавая кандидаты на лекарственные препараты, которые могут быть жизнеспособными на людях, но не на животных моделях, можно добиться значительной пользы для пациентов, а также экономии средств и времени. разработка надежных лекарств. Чтобы достичь этой точки, необходим дальнейший прогресс в разработке тканей, которые точно повторяют функции in vitro. Широкомасштабные инвестиции в разработку моделей органов на чипе, которые позволяют проводить стандартизированные высокопроизводительные эксперименты с микрофизиологическими системами, привели к тому, что эта область приобрела коммерческую и клиническую значимость. Однако функциональная зрелость большинства инженерных тканей ограничена степенью этого созревания, что представляет собой новую задачу в области системного моделирования, которая, похоже, не имеет простого и универсального решения.

На сегодняшний день в тканевой инженерии особое внимание уделяется структуре ткани и пропускной способности системы, при этом надежность и надежность признаны необходимыми для внедрения и широкого использования как отраслевыми пользователями, так и учеными4. Более того, в этой области признана важность комплексных и количественных физиологических показателей для классификации моделей; они обычно являются возникающими (т.е. сами по себе количественными, но их трудно разделить на измеримые составляющие факторы, которые полностью учитывают представление). Примеры такого проявления в форме функциональных физиологических показателей, показаний или конечных точек в зависимости от типа ткани могут включать сократительную кинетику и динамику, барьерную функцию или абсорбцию, связь, электрофизиологию или обработку Ca2+, или метаболическую кинетику (биохимический выход или поток детоксикации)4. ,5. Эти функциональные показатели повсеместно коррелируют с высокоспецифичной и дифференцированной архитектурой тканей (например, васкуляризированные ткани, мышцы с физиологически значимым сопротивлением, гематоэнцефалический барьер, кишечные крипты, печеночные порталы и т. д.), а также позволяют воссоздать соответствующие функциональные показатели. функциональные интерфейсы, физиологический поток жидкости и избирательная проницаемость. Все эти попытки направлены на максимально точное воссоздание тканевой ниши (т.е. биохимической и механической локальной среды). Более того, паракринная и аутокринная передача сигналов, а также явления прямого контакта и физической передачи сигналов могут представлять собой механизмы, лежащие в основе большей части этой функции. Многие из традиционных и высокопроизводительных аспектов тканевой инженерии (совместное культивирование, трехмерная организация тканей) на сегодняшний день являются приоритетными для воссоздания этой ниши. Хотя физическая сложность и схемы (био)производства, необходимые для создания некоторых из этих моделей, были проблемой, были достигнуты значительные успехи. В результате, перепросмотр (био)химической ниши этих тканей теперь начинает признаваться как активная область с высокопроизводительной возможностью для повторения.